本文摘要

在抗體制劑中作為填充劑的甘露醇，可以為凍干粉餅賦形，防止坍塌。但由于其結晶類型的不同，多種形態的甘露醇對穩固凍干蛋糕結構的作用都不相同，進而影響最 終藥物制劑的穩定性。

本文結合具體案例，介紹利用馬爾文帕納科Empyrean銳影X射線粉末衍射儀，在XRPD變溫室中模擬凍干的過程，幫助篩選最 佳的凍干條件。

01丨背景介紹

甘露醇通常用作抗體制劑中的填充劑，可以為凍干粉餅賦形，防止坍塌。甘露醇其結晶類型有α-、β-、δ-甘露醇、半水合甘露醇和無定形甘露醇。結晶甘露醇有助于形成更穩固的蛋糕結構，但無定型甘露醇卻沒有這個作用。半水合甘露醇會將結合的水分子釋放到蛋糕結構中，反而會降低藥物制劑的穩定性。

本文在XRPD變溫室中模擬凍干的過程，模擬實驗速度快，需要的樣品量少，用于幫助篩選最 佳的凍干條件。研究了幾個關鍵的過程參數，包括凍干過程的退火溫度和溫度變化速率。

02丨實驗設置

馬爾文帕納科Empyrean 銳影系統配置Anton Paar CHC+低溫潮濕箱，控制凍干循環期間的退火溫度和加熱/冷卻速率。Cu-Kα 源反射模式，PIXcel3D探測器，掃描2θ 角度9-28?范圍內的信號，室溫下分析材料的結晶相。為提高測量的重現性，防止內壁上水凝結成冰，每次測試序列開始后向變溫室通適量氮氣。

初始在-50?C進行凍干，掃描一次。當加熱到特定的退火溫度后，在同一溫度下連續掃描三次并調整步長。使用Highscore Plus 軟件進行數據分析。調整彎曲因子（bending factor）和間隔數（granularity），進行自動背景校正。晶體結構數據來自Cambridge Structural Database (CSD)和Inorganic crystal structure database (ICSD)，識別 β-甘露醇，半水合甘露醇，δ-甘露醇和六邊形冰晶對應的峰。

03丨實驗結果

• 退火溫度對結晶態的影響：
  

圖1：抗體樣品1在不同退火溫度下形成的結晶態。溫度變化速率：左圖 1?C/min；右圖10?C/min。虛線為多次分析的均值。

• 溫度變化速率對結晶態的影響

圖2：不同溫度變化速率對最 終凍干物結晶態的影響及XRPD變溫室和實驗室凍干物的比較。綠、棕、粉分別對應半水合甘露醇、β-甘露醇和δ-甘露醇。溫度變化速率（a）10℃/min；（b）1℃/min；（c）實驗室凍干物，1℃/min。

結論

Conclusion

雖在實驗中沒有找到最理想的、不含水合甘露醇的凍干過程條件。在甘露醇開始結晶的退火階段，優化的過程參數也只是將無水甘露醇的比例提高了一些。但后續的干燥步驟有助于進一步促進甘露醇向無水相的轉化。

本文展示了在XRPD變溫室內模擬凍干過程的可行性，是深入研究結晶成核過程和凍干過程中相演化的有力工具。

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