中國粉體網訊 真空冷凍干燥(freeze-dryig，FD）技術是近年來發展起來的一種技術類型，現階段已經在各行各業得到了廣泛的應用。對于醫學界而言，真空冷凍干燥技術可以有效地應用于生物制藥領域，進一步提升藥品的生產質量。在生物制藥的長期發展過程中，藥品的保存問題一直困擾著人們。將真空冷凍干燥技術應用到生物制藥領域，對藥品進行適當的處理，可以有效地保障制藥環境以及藥品保存環境，促進現階段生物制藥技術的發展[1]。
真空冷凍干燥技術在生物制藥方面的運用措施
水可分別以固態、液態和氣態3種狀態存在，當大氣壓降低到一定程度（610.5Pa）時，水的沸點與冰點重合，此時水分子可以在低溫條件下實現由冰到蒸汽的直接轉變，這個過程被稱為水的升華。FD技術是通過將濕物料凍結至共晶點溫度以下，利用水的升華原理，在低壓條件下直接去除物料中水分子的干燥技術，并通過真空系統中的水蒸氣冷凝器捕獲物料中升華出的水蒸氣，從而獲得貯藏期長、體系穩定且營養功能完整的脫水產品[2]。
凍干過程主要可以分為三個階段，分別為預凍階段、升華干燥階段（第一階段干燥）與解析干燥階段（第二階段干燥）[3]。
2.1 在預凍階段的應用[1]
在預凍階段，需要對原料進行有效的凍結處理，讓原材料的溫度在有限的時間內，降到共晶點之下，這樣可以為升華階段打下良好的基礎。但是由于原料的內部成分以及凍結的溫度不同，需要盡可能地找到一個合理的凍結溫度點，以此形成合理的原料共晶點。
在實際的凍結過程中，還需要嚴格控制凍結反應的衰減，同時還需要對凍結的速度進行合理的控制，以免在凍結的過程中出現凍結不透徹的問題[5]。凍結的速度能夠直接影響到物料內部的冰晶大小，也直接影響到升華的實際速率。因此，在使用過程中，就需要嚴格控制好凍結的反應過程。通常情況下，在進行凍結的過程中，需要將反應時間控制在1～3h，以此保障物料得到較為徹底的凍結。
2.2 在升華階段的應用[4]
真空冷凍干燥技術在生物制藥中的升華階段應用效果較為顯著，需充分考慮到物料的實際情況，干燥任務主要在無水的環境下進行，逐步對原料冰晶進行升華處理，為了提升原料處理的質量，要正確處理出現冰晶溶化的問題，需要根據升華的實際情況及時暫停，為此要盡量避免出現冰晶熔化的現象。實時對冰晶周圍的水蒸氣進行監測，并由專業的儀器設備對水蒸氣含量進行測試，要與凍結點的飽和蒸氣壓進行比較，要保證前者低于后者。
真空冷凍干燥技術在升華階段中的有效應用可以實時根據物料中水分的實際情況進行及時的消除，有助于從整體上提升物料的干燥速度。同時，升華階段需要具有一定的熱量支撐，要將供熱氣壓保持在最佳水平，并由專業的技術人員對溫度進行實時的控制，在此環節中，需要將物料進行準確的分類，根據物料的品種對升華時間進行設置，有助于提升物料的干燥程度[6]。
2.3 在解析附階段的應用[4]
真空冷凍干燥技術在生物制藥解析附階段中的應用主要是指，對物料進行干燥處理，通過升華的原理，將物料中的水分蒸發，此時出現的縫隙中會存留一些水分。為了防止對后續干燥處理造成影響，此時要將物料的縫隙中存在的水分進行處理，借助解析附的優勢進行操作，控制好物料中的含水量，一般在2%左右為最佳。
首先，注重對解析附物料以及板層溫度進行研究，物料的溫度會隨著區域溫度的變化而變化，二者之間呈現出正相關的關系，逐步提升溫度，并與許可溫度進行比較，有助于保證凍干環節的完整性。在解析附階段，崩解變性現象時有發生，要對物料的溫度進行控制，將其控制在崩解溫度以下。調整好板層的溫度，保持干燥室的壓力在最佳區間，通常在20～30Pa。再次，解析附階段的時間是關鍵，由于物料形狀之間存在差異性，解析時間與生物藥品類型有關，在此環節中需要通過實驗來進行具體的確認。在干燥的過程中，不同生物藥品中的含水量差異較大，為了縮短解析時間，可以適當提高含水量，并充分考慮到凍干機的性能，要科學地控制好凍干機板層的溫差、真空度，達到縮短解析干燥時間的目的。
真空冷凍干燥技術在制藥工業中的應用
3.1 在中藥材的加工與保鮮中的應用[7]
冷凍干燥法在食品、生物藥品的良好發展為其在中藥材領域的應用提供了可能。采用冷凍干燥技術可較好地保持中藥材的顏色、氣味、外觀等性狀和品質，避免熱敏性成分的氧化分解，最大限度地保持藥物的活性，擁有其他干燥技術無可比擬的優越性。
以地黃為例，鮮地黃、生地黃、熟地黃是臨床地黃常用品，在炮制過程中環烯醚萜苷類成分易水解[8]，同時炮制后變得堅韌，難折斷，限制了臨床使用。而冷凍干燥技術可有效解決此問題，冷凍干燥后可抑制有效成分環烯醚萜苷類成分的水解，保持顏色鮮明，質地疏松。譚麗媛等[9]通過分析凍干地黃、生地黃HPLC指紋圖譜發現，兩者之間的差異主要在于化學成分含有量的不同，表明凍干地黃比生地黃能夠有效保留活性成分。梓醇作為環烯醚萜苷類化合物代表性成分之一，在抽真空冷凍條件下的鮮地黃中質量分數最高[10]，為最大程度保留有效成分，提高藥效，應在真空低溫條件下加工干燥地黃，這從側面佐證了真空冷凍干燥技術的優勢。
3.2 在西藥制劑中的應用[11]
真空冷凍干燥技術在西藥制劑中的應用中已經發展成為一種十分成熟的技術。現階段，我國很多的大型西藥制藥廠都擁有真空冷凍干燥設備，利用該項技術使西藥的存儲和質量都得到了大幅度的提升，其次在藥物的穩定性上也發揮了一定的作用。例如：在臨床上治療高血壓的常用藥氨氯地平，在采用口服方式服用時會發生較大的肝臟首過效應，嚴重影響生物利用度，產生較高的胃腸道反應。但是通過真空冷凍技術將其制成苯磺酸氨氯地平柔性納米脂質體，就可以避免首過效應，提高用藥效果。其次真空冷凍技術可以實現粒子的均勻分布，提高藥物的穩定性。
3.3 在中藥制劑中的應用[7]
冷凍干燥技術為中藥制劑的發展提供了可能，可有效提高制劑的穩定性。凍干粉針的出現解決了某些需要靜脈注射但在水中不穩定的中藥復方或單方在臨床應用上的問題，同時質地疏松，加水后可迅速溶解。如銀杏葉提取物制備成凍干粉針，并在高溫、高濕等條件下連續放置10d，研究結果表明各項指標均無明顯變化。
真空冷凍干燥技術是解決脂質體穩定性的最佳方法，在一定程度上降低不良反應[12]。如將葛根總黃酮納米混懸液制備成凍干粉，可顯著提高其溶解性、穩定性和生物利用度[13]；將斑蝥素制備成脂質體凍干粉，其結構疏松，外形飽滿，色澤均勻，復水性較好[14]。但在冷凍干燥時也會對脂質體磷脂雙分子層有一定的破壞，需選擇適宜的凍干保護劑。
4 結語
真空冷凍干燥技術是一項綜合性較強的技術，需要在真空和低溫條件下進行，所需成本高，干燥過程復雜，需特定設備和受過專業訓練的人員參與，存在干燥時間長、能耗高和設備投資大等特點，在我國制藥行業的發展中發揮了重要的作用。隨著科學技術以及生物技術的不斷發展，真空冷凍干燥技術能夠充分發揮自身的優勢，推動制藥行業快速發展的同時能夠在多個領域大放異彩。
參考文獻
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（中國粉體網編輯整理/青黎）
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