中國粉體網訊 固體分散技術始于醫藥領域，研究表明，將難溶性藥物在水溶性載體中形成分子分散體系，可以改善藥物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度。固體分散體（SD）是指將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統。固體分散體既可以按照獨立劑型進行申報注冊，也可以作為中間體根據需要制成膠囊劑﹑片劑﹑微丸劑﹑滴丸劑﹑軟膏劑﹑栓劑以及注射劑等多種劑型。
（圖片來源：SPX）
通常，SD大多數以粉體形式存在。粉體的性質包括粉體學第一性質和粉體學第二性質，其中粉體學第一性質主要指組成粉體的單個粒子的性質，如粉體粒子的形態、大小、粒徑分布、比表面積等；第二性質主要指粉體整體作為一個集合體的性質，如粉體的密度、壓縮成形性、流動性、吸濕性、潤濕性等。
固體分散體粉體性質的研究
SD本身的粉體性質對SD性質及后續加工均會產生影響，如粒徑的減小可以提高藥物的溶解度及溶出速率，強吸濕性可以加速SD重結晶。但粒徑的減小導致比表面積與體積比的增加，可能會出現一些固有的缺點，如產品的粘性、吸濕性強等，導致后續加工困難。
（1）粒徑及比表面積
在藥物開發中減小粒徑是提高溶解度和溶解速率的一線策略，粒徑的減小導致比表面積的增加。根據Noyes-Whitney方程，粒徑的減小導致表面積增加，從而導致溶解增加。
粉體的基本性質通常與制備工藝及方法有密切的聯系，噴霧干燥法制備的SD粒子小，容易發生聚集。Kiich等人通過噴霧干燥法制備SD，溶于水后得到25nm的懸浮液，將納米懸浮液保存在25℃后，觀察到納米顆粒尺寸逐漸增加，且7天后顆粒尺寸變為93.9nm。這說明經噴霧干燥法制備得SD它會集聚而使粒徑增大，但是這種增大是有限度的，不會改變粒徑原本的計量單位，而且這種集聚是可逆的，可以通過物理等手段將其進行分散。He等通過實驗證實，經噴霧干燥方式得到的SD中的藥物處于無定形狀態，比表面積大于純藥物。
（2）潤濕性
通常在SD吸收藥物之前會發生崩解和藥物溶解，這可能受到許多因素的影響，包括表面潤濕性，溶劑滲透以及賦形劑或藥物的溶解和溶脹，潤濕性對藥物的釋放和吸收起著至關重要的作用；當液體放在固體表面上時，鋪展趨勢稱為潤濕性。潤濕性的增強通常與改善溶解度有關。通常，評估粉末的潤濕性在制藥學科中至關重要，其主要涉及包括造粒、崩解、溶解等過程。
Varghese等人通過研磨法制備SD，與原料藥相比，SD的潤濕性和穩定性均有一定的提高。林玲等人首先通過熱熔擠出制備伊曲康唑-SD，然后研磨成細顆粒；與物理混合物相比，SD不僅可以提高伊曲康唑的溶解度，而且可以保持出色的物理穩定性，其原因歸于潤濕性增加。不同的SD制備方法會影響其的潤濕性。
（3）孔隙率與流動性
SD的流動性和壓縮效率會影響下游加工處理時間和片劑質量，例如，流動性差導致模型填充不準確以及劑量變化不可被接受；壓縮效率問題可能導致片劑粘連，最終降低患者的依從性；壓縮性通常與粉體的孔隙率有密切聯系，較大的孔隙率壓縮性差，這是因為存在較大的氣流壓力；另外，孔隙率大的SD由于存在較多的空氣，這可能會加速SD的老化。
MarkT.等人通過熱熔擠出與噴霧干燥制得的伊曲康唑-無定形SD之間的粉體性能差異非常顯著。制備方法的選擇會顯著影響流動性、孔隙率。噴霧干燥的粉末比碾磨過的擠出物具有更小的粒徑，更復雜的形態，更強的內聚性和更差的流動性；孔隙率研究表明，通過與特定的賦形劑混合，可以改變無定形分散體的流動性和壓縮特性。這表明噴霧干燥或熱熔擠出制備SD，粉末性能有顯著區別。
（4）吸濕性
當環境濕度達到了一個范圍值，粉體就會吸濕，造成粉體結塊、變粘等，這會對粉體的理化性質產生極大的影響，也對后續進一步加工造成困難。在SD吸濕后，吸收的水分能降低SD的穩定性。而根據粉體學相關知識，SD的吸濕性不僅與載體材料的本性相關，還與SD的粒徑、比表面積、孔容積、表面極性、潤濕性等粉體學性質密切相關，因此，通過不同的制備方法可改善SD吸濕性。
研究表明，噴霧干燥法與冷凍干燥法制備的SD粒徑較小，比表面積大，吸濕性較強；真空干燥法制備的SD粒徑較大，吸濕性較弱。
固體分散體制劑開發中的挑戰
（1）崩解
崩解是API從片劑中釋放的必要條件。固體分散體中的無定型容易發生晶型轉變，失去其高溶解度和溶出速率的優勢外，用于穩定無定型狀態的聚合物以及無定型還可能會形成膠凝聚合物網絡，從而阻礙藥物的溶解與釋放。如在利托那韋-聚乙二醇固體分散體的體外溶出實驗中，當利托那韋含量為20%或30%時，固體分散體在溶液中呈現凝膠化現象，溶出不完全。通過研究膠凝聚合物形成的影響因素及對片劑崩解的影響，可以制定替代性的崩解策略以提高性能，優化片劑的崩解并有效促進API釋放。
（2）干法造粒
通過噴霧干燥獲取的藥物由于其粒度小、密度低通常表現出較差的流動性，這會導致壓片機中的模具填充性能和重量產生較大的變化。在造粒步驟中還存在結晶的風險，因此，固體分散體通常避免采用濕法制粒，優選干法制粒，特別是碾壓式干法制粒。
（3）功能性輔料
當溶出性能低于要求時，應考慮添加功能性輔料。固體分散體制劑的輔料包括表面活性劑、結晶/沉淀抑制劑和滲透促進劑等。表面活性劑的選擇將遵循與固體分散體篩選階段相似的方法。結晶/沉淀抑制劑可能包括來自固體分散體篩選階段的聚合物（由于無定形固體分散體的低物理穩定性而被排除在外的載體輔料）。
小結：
溶解度是藥物的固有理化性質，對藥物的生物利用度有著重要影響。固體分散體可以增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，提高生物利用度。SD粉體的基本性質可通過制備方法、工藝參數等來控制，與制備工藝有密切的聯系。研究不同粉體性質SD的穩定性，可進一步完善SD穩定性研究系統，對SD制劑中的開發具有重要的探索意義和現實意義。目前SD的研究正在穩步發展，成為解決溶解度和生物利用度的主要方法。
參考來源：
1、新藥唯康：固體分散體在口服固體制劑中的開發與應用
2、曾慶云.粉體性質及片劑輔料對穿心蓮內酯固體分散體重結晶的影響
3、粉體網:藥物劑型研究中固體分散技術綜述
4、粉體網：固體分散技術在中藥制劑中的應用優勢
（中國粉體網編輯整理/青黎）
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