中國粉體網訊 8月23日，魯南制藥集團首個被美國FDA批準的制劑瑞舒伐他汀鈣片ANDA完成生產、檢驗，首批訂單750萬片啟程發運美國。
瑞舒伐他汀鈣片是一種選擇性羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，魯南制藥集團生產的瑞舒伐他汀鈣片于2008年被中國NMPA批準上市；2016年榮獲國家科技進步二等獎，2021年獲美國FDA批準。
（圖片來源：魯南制藥集團）
劉建軍在《瑞舒伐他汀鈣片的制備與質量考察評價》中提到，在研制初期，對濕法制粒、干法制粒及直接壓片三種不同制備方法進行了對比，發現只有直接壓片工藝所制備的樣品批間均一性良好，藥物溶出曲線接近原研藥。濕法制粒工藝所制備的樣品，在前5min時的溶出過快；而干法制粒工藝的片子硬度較低，與原研制劑的屬性相差較大。
粉末直接壓片技術
1962年，藥劑學家Milosovitch首次將直接壓片定義為一種工藝，通過此種工藝，將活性物質和制劑的粉末混合物直接壓入均勻填充的沖模腔中制成片劑，而無須進行例如濕法制粒或干法制粒的預處理。進行粉末制片劑的過程中，為了保證片劑質量整體均勻不存在明顯重量差異，提高片劑的機械強度和含量均一度，粉末必須具有良好的流動性、壓縮性和相容性。
粉體技術在直接壓片中的應用要點
一些公司開始使用直接粉末片劑技術進行產品研發，但由于產業化階段存在的問題，導致大規模生產無法實現。造成這種現象的主要原因是對直接壓片技術的內涵和復雜性缺乏足夠的認識和理解，原料藥和輔料的粉末狀態所需的內部控制參數無法制定，不能有效將原料藥，尤其是高劑量藥物性質進行深入研究。粉體技術通過粉末狀態影響粉末直接壓片，主要包含4個方面：
（1）可壓性
大多數原料藥材自身都不具備可壓性，因此必須充分考慮填充劑黏合劑系統的稀釋潛力。首先，在正常片劑壓力下，設計用于直接壓片的配方應壓片到硬度較高的片劑。由于小劑量片劑中含量較低，通常需要以較低的劑量直接壓片，一般情況下成型效果良好，絕大多數此類添加劑可根據需要使用，強調藥品分布的均勻性和活性物質的均勻性，當片劑中的藥物比例較高時，活性物質的性質、輔料補充劑的類型和用途需要有針對性的評估和控制。對于活性物質來說，研究粒徑和結晶對壓力的影響是非常重要的。
（2）流動性
粉末流動性是粉末擠壓過程中一個非常重要的黏結因素，它直接影響材料的填充稠度，此外，流動性在材料的儲存、運輸和混合中起著重要作用。在產品生產過程中，粉末的流動性直接關乎產品質量，如重量差異、含量一致性、生產方法等，材料利用率，生產周期如混合時間、壓片速度等。粉末的流動性必須是粉末在理想條件下達到設備某些部位的能，這包括片劑的所有制造過程，如儲存、運輸、混合、進料等。總的來說，粉末的小顆粒尺寸決定了直接壓片比濕法制粒更明顯的流體問題，這對壓片機的生產能力以及產量提出了更高的要求。
（3）含量均一性
由于兼容性問題，直接壓片混合物很容易出現遷移分層，其次，混合物水分的減少也會導致靜電電荷和顆粒的聚集分散。此外，原料藥和輔料之間的粒度和密度差異也將導致分層重組，尤其是在壓片機的漏斗和進料部分。理想的輔料必須具有一定的粒度，粒徑必須分布在與原料藥粒徑相對應的小范圍內，并儲存一定量的細顆粒，以確保大活性顆粒或填料之間的空隙可以被小顆粒填充。此外固體原材料和輔助材料的混合順序也在某種程度上造成了分層問題。
（4）潤滑敏感性
就潤滑敏感性而言，粉末混合物比顆粒混合物更加復雜。在進行實際制片過程中，為了讓顆粒以及粉末具有良好的流動性，需要填入一定量的潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鎂等，從而壓制過程中獲得流動性好的顆粒或粉末。實際操作中需要事先將其他材料提前混合充分，然后與潤滑劑混合。潤滑劑不得在高速撇渣器中與直接壓縮的粉末混合物混合。此外，必須嚴格控制潤滑劑顆粒的原始狀態。
小結：
大多數固體藥物制劑根據需要進行顆粒化，以提高粉末的性能，并滿足產品質量和成分的要求。當藥物的粒徑大小、結晶形態等不適合粉末直接壓片時，可通過適宜的技術手段，如可通過粉碎、重結晶、噴霧干燥、冷凍干燥等方法改變藥物粒徑大小、形態等特性，以獲得更好的流動性和可壓性。粉體技術在直接壓片中的應用已經取得了一定進展，粉末直接壓片技術在不久的將來會得到更多的推廣與應用。
參考來源：
1、齊魯網閃電新聞：國際化提速！魯南制藥集團首批制劑出口美國
2、劉建軍.瑞舒伐他汀鈣片的制備與質量考察評價
3、劉春平，全向陽等.粉末直接壓片法概述及其應用思考
4、徐偉.粉體技術在直接壓片中的應用探討
（中國粉體網編輯整理/青黎）
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