中國粉體網訊 一次性使用技術（Single-use Technology，簡稱SUT）經過三十年余年的發展，已經涵蓋了整個生物制藥工藝過程的各個操作單元，從上游細胞培養到下游純化，直至最終灌裝。
與傳統反復使用的不銹鋼系統相比，一次性使用系統具有操作靈活、安全性高、縮短生產周期和降低初期投入成本等優勢，最大限度地滿足監管部門對制藥企業降低交叉污染風險和減少清潔驗證方面不斷提高的要求。
圖1 典型一次性灌裝系統工藝流程圖
制劑灌裝工藝包含半成品配制，終端除菌過濾，無菌傳輸和無菌灌裝分配。一次性灌裝系統是經過預驗證、預安裝和預滅菌的無菌傳輸單元，包含一次性配液袋、儲液袋、高位緩沖袋、拋棄式囊式過濾器、灌裝管路、一次性無菌連接器、斷開器及一次性灌裝針等組件。
終端除菌過濾
《藥品生產質量管理規范》附錄除菌過濾技術及應用指南規定：過濾器位置設計時應考慮有菌氣體或液體的釋放，并且根據產品批量、管路長度、安裝和滅菌方便性等，確認過濾器安裝的區域和位置。
過濾器使用后，必須采用適當的方法立即對其完整性進行測試并記錄。除菌過濾器使用前，應當進行風險評估來確定是否進行完整性測試，并確定在滅菌前還是滅菌后進行。
若采用一次性過濾系統且需進行使用前完整性測試或與沖洗，在設計上需額外考慮如下因素：上游連接管路的耐壓性、下游的無菌性、下游能提供足夠的空間（比如安裝除菌級屏障過濾器或相應體積的無菌袋）進行排氣排水。
無菌灌裝背景環境
生物制劑的無菌灌裝生產必須在Class100（ISO5，Class A）環境下進行，根據背景環境的不同，通常可以將灌裝機所處的局部環境分為層流LAF(Laminar Airflow)、限制進入屏障系統RABS(Restricted Access Barrier System, Open or closed)和隔離器Isolator。
ORABS為開放式限制進入屏障系統，是目前最常采用的灌裝屏障。其配置了玻璃門金屬框架和干預手套，頂部配有靜壓箱提供單向垂直氣流，頂部送風由底部排出，通過B級背景回風。
圖2 開放式限制進入屏障
隨著隔離器Isolator技術的日趨成熟和生產人員對風險意識的加強，隔離器得到普及應用，其所處的背景環境為C級或D級潔凈區，生產過程中所有人員操作和物料/工具的傳遞均不能破壞系統密閉性。隔離器使用前需要用VHP進行自動凈化，且需要驗證可重復性和可控制性。
圖3 隔離器
無菌傳輸系統
無菌傳輸系統貫穿于整個無菌灌裝生產工藝中，穿墻跨級別轉運系統是一種常用工具。相比較傳統方式會涉及到大量清潔、滅菌等步驟，采用一次性跨級別穿墻系統可以更安全更便捷地解決該問題。整個系統通過一個不銹鋼通道和預滅菌一次性組件實現多管路流體的無菌傳輸，滿足多種工藝需求。
圖4 無菌傳輸系統
如何在隔離器中實現快速將物品（藥液、鋁塑蓋、膠塞和工具等）轉移到受控環境中或從受控環境中轉移出去，RTP（Rapid Transfer Port，快速轉移接口）是一個理想的選擇。RTP系統包含兩個部分：α端口和β端口。α端口安裝在隔離器門上，處于常閉密封狀態；而用于轉移物品的β端部件包含一個法蘭、密封件和門，分為不銹鋼轉運桶、塑料轉運桶和一次性轉運袋三種類型。β端部件與α端口連接后，操作人員通過手套從隔離器內部將RTP門打開，再將預滅菌的物料轉移至隔離器內部，整個過程保證與外界的隔離。
圖5 RTP （Rapid Transfer Port），快速轉移接口
無菌灌裝袋
一次性無菌灌裝袋包括高位緩沖袋、灌裝管路和灌裝針等組件。高位緩沖袋是灌裝過程中的藥液暫存袋，通過掛稱上的稱重傳感器反饋蠕動泵啟停，實現不斷補液、維持平穩的液面高度和進液壓力，最終保證良好的灌裝精度。
灌裝管路包含泵前進液管、泵管和泵后出液管，其中泵管特指在灌裝泵（即蠕動泵）內擠壓的一部分軟管，是決定灌裝精度的一個重要因素。每個灌裝泵通常有兩道輥輪，每道輥輪由4-8個滾子組成，每根泵管分別經過一道輥輪，形成一個通道，最后兩根軟管匯聚成一個通道，通過兩個通道的波峰波谷疊加來抵消脈沖。灌裝袋出液方式也是影響灌裝精度不穩的一個因素，常用的船式和八爪魚式可以滿足均勻地分液。另外倒梯形袋體設計，可以最大化減少藥液浪費。
圖6 灌裝管路示意圖
（中國粉體網編輯整理/青黎）
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