乳劑是單分子磷脂層，內(nèi)相與外相極性相反，互不相容，磷脂分子的親水基伸向水相，而疏水基伸向油相。靜脈注射乳劑在制劑學(xué)上屬于亞微乳的范疇，其平均粒徑多在100-500nm之間，是一種熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。自FDA批準(zhǔn)Intralipid以來(lái)，全球已經(jīng)有多個(gè)靜脈注射乳劑被批準(zhǔn)上市，如前列地爾、丙泊酚、氟比洛芬酯等。

乳劑發(fā)揮的藥劑學(xué)效應(yīng)是多重的，首先是增溶作用，因?yàn)槿閯﹥?nèi)含油相，可以大幅度增加親脂性藥物的溶解度；其次是緩沖作用，乳劑可以延緩藥物進(jìn)入血液的時(shí)間，因?yàn)檫@種緩沖作用，前列地爾注射時(shí)引起的疼痛得到大幅下降；再次是被動(dòng)靶向性，乳劑可以通過(guò)調(diào)節(jié)粒徑的分布來(lái)一定程度上改變藥物的體內(nèi)分布特征，提高藥物的療效；最后乳劑還能在一定程度上提高某些藥物的穩(wěn)定性，因?yàn)槿閯┲杏拖嗟睦砘h(huán)境和水相不同，可以改善某些藥物的穩(wěn)定性。

超高壓納米均質(zhì)機(jī)是一種新型的高壓均質(zhì)機(jī)，可以用做乳劑，脂質(zhì)體，混懸劑，分散液和細(xì)胞破碎儀等作用。本研究采用配備Y型交互均質(zhì)容腔的控溫型TRILOS超高壓納米均質(zhì)機(jī)優(yōu)化乳劑的制備工藝，并對(duì)其成品穩(wěn)定性及其影響因素進(jìn)行考察，為進(jìn)一步臨床研究提供可靠數(shù)據(jù)。

圖1 Y型閥組原理圖

1. TRILOS超高壓納米均質(zhì)機(jī)介紹：

TRILOS超高壓納米均質(zhì)機(jī)采用高壓噴射原理，能夠在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生巨大的剪切力，碰撞力，氣穴力，從而將大量能量集中作用于物料，使物料的成分以完全的均質(zhì)的狀態(tài)存在，能夠大幅提升效率。

TRILOS超高壓納米均質(zhì)機(jī)不堵不漏，采用10寸工業(yè)觸控屏，可實(shí)時(shí)監(jiān)控壓力曲線(xiàn)圖，最高壓力可達(dá)4000bar。

圖2 均質(zhì)機(jī)原理圖

圖3 TRILOS超高壓納米均質(zhì)機(jī)

2. 實(shí)驗(yàn)描述：

油相制備：按處方稱(chēng)取原料藥物、大豆油、蛋黃卵磷脂備用(氮?dú)獗Ｗo(hù))，在高速剪切機(jī)連續(xù)攪拌下保持大豆油水浴溫度60℃，緩慢加入蛋黃卵磷脂，繼續(xù)攪拌約10min，攪拌至卵磷脂完全溶解。將原料藥物加入并攪拌至完全溶解在油相中，攪拌5min。水相制備：按處方量，稱(chēng)取甘油，量取滅菌注射用水，將甘油加入水中，攪拌均勻。

初乳形成濕膠法：在持續(xù)攪拌條件下，將全部水相緩慢加入油相中，然后攪拌8min得到白色乳狀液即初乳。

TRILOS超高壓納米均質(zhì)機(jī)均質(zhì)工藝研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：選擇均質(zhì)壓力及均質(zhì)次數(shù)作為考察因素，每個(gè)因素設(shè)定三個(gè)水平（表1），根據(jù)多因素水平表，將其按設(shè)計(jì)安排實(shí)驗(yàn)并制備納米乳劑，并以制備的乳劑的藥物含量、乳滴粒徑為指標(biāo)，考察不同水平的因素對(duì)乳劑質(zhì)量的影響。均質(zhì)后取乳劑用注射用水稀釋500倍，適當(dāng)調(diào)節(jié)光強(qiáng)度至約300，室溫下動(dòng)態(tài)光散射法(DLS法)測(cè)定粒徑，以此結(jié)果來(lái)反映制備工藝效果；考察乳劑樣品在經(jīng)上述循環(huán)后，乳滴粒度的變化，是否團(tuán)聚合并粒徑變大，并比較各批次樣品之間的差異，以此反映各樣品的穩(wěn)定性。

表1 考察因素水平表

研究確認(rèn)了以研究TRILOS超高壓納米均質(zhì)機(jī)的應(yīng)用為重點(diǎn)，以制備粒徑小、分布均勻的乳劑為目的，采用正交實(shí)驗(yàn)方法，確定了靜脈脂肪乳制備的高壓均質(zhì)工藝及參數(shù)為：用Y型交互均質(zhì)腔將初乳在20000PSI壓力下均質(zhì)1次，測(cè)定原料藥物含量，調(diào)整pH值，然后在20000PSI下均質(zhì)2次，溫度控制在約20℃。平均粒徑為(242±4)nm。  

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