多肽藥物緩釋微球制劑及其制備方法

大多數的蛋白、多肽類藥物，口服生物利用度很低，以致口服后不能產生 足夠高的有效血藥濃度，這類藥物不能通過口服途徑給藥。皮下注射時由于體 內蛋白酶的存在，藥物在體內的半衰期很短，需要頻繁注射，增加了患者的痛 苦，降低患者依從性。

利用生物相容性可降解材料(例如高分子材料)包裹藥物活性成分，制成 微球制劑，通過可降解的生物高分子材料在體內逐步降解來控制藥物釋放，維 持有效的血藥濃度。然而，大多數微球制劑都存在很高的藥物突釋現象以及此 后的低釋，造成血藥濃度過高或者低于有效血藥濃度。此外，在微球制劑生產 過程中很容易造成生物活性藥物成分活性降低或降解，對于多肽類藥物來說尤 其如此。因此，需要一種新的制劑和工藝來改善這類緩釋制劑的突釋及維持釋 放期間的有效血藥濃度。

用于制備載微球的方法很多，一般根據載體材料和藥物的性質選擇最優的方法，常規的微球制備方法有乳化-溶劑揮發法、相分離法、噴霧干燥法、 膜乳化法等。此外，還有許多新方法如鹽析法、高壓勻質法，新技術如納米技術、微流控技術和超臨界流體技術等1。

1、乳化-溶劑揮發法

微球制備最常用的方法是乳化-溶劑揮發法，其原理是將原輔料先分別溶于兩種互不相溶的溶劑中，再通過機械振蕩或超聲乳化的方法制成乳劑，被分散成乳滴的液體為內分散相，分散乳滴的液體為外連續相，然后使內分散相溶劑在一定條件下揮發除去，成球材料析出，固化成微球2。

一種多肽藥物緩釋微球的制備方法，

(1)將聚乳酸-羥基乙酸共聚物或聚乳酸溶于有機溶劑中，形成濃度為 100～800mg/mL的溶液；所述聚乳酸-羥基乙酸共聚物中乙交酯∶丙交酯 ＝15∶85～90∶10，所述聚乳酸-羥基乳酸共聚物的分子量為2000～65000；所述聚乳 酸的分子量為4000～50000；所述有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、 丙酮、乙酸、乙腈中的一種或幾種；

(2)分別按10～500mg/ml和10～200mg/ml的濃度，將多肽藥物和保護劑溶 于無菌水中，得到多肽藥物溶液，所述保護劑為糖、糖醇類、蛋白類、無機鹽、 高分子穩定劑中的一種或幾種；

(3)按體積比為1∶5～50將步驟(1)的聚乳酸-羥基乙酸共聚物溶液或聚乳酸溶 液與步驟(2)的多肽藥物溶液混合，攪拌至形成均一、澄清、透明的混合液；

(4)配制含0.5～5wt％穩定劑的油相，所述油相選自大豆油、花生油、玉米 油、芝麻油、礦物油、二甲基硅油、棉籽油、橄欖油、椰子油、橘油、脂肪烴、 環脂烴或芳香烴中的一種或幾種；所述穩定劑選自卵磷脂、span80、單硬脂酸甘 油酯或雙硬脂酸聚甘油酯；油相作用是作為乳液連續相，為了保持乳液兩相穩 定，油相中需加入一定量的穩定劑。穩定劑的含量影響最終微球粒徑的大小。 穩定劑含量越高，乳化時形成的乳滴越小，最終得到的微球粒徑越小。

(5)按體積比1∶2～50將步驟(3)的混合液與步驟(4)的油相均質形成O/O型乳 液；形成乳液的方法有機械攪拌(時間3～15min)、高壓均質或高剪切均質等。 兩相比及兩相間的表面張力影響最終微球粒徑大小。有機相與油相體積比越大， 對應得到的微球粒徑越大。

(6)揮發步驟(5)的乳液除去有機溶劑，待有機溶劑完全揮發干凈后，離心收 集微球，加入環己烷洗滌，除去微球中殘留的有機溶劑，把收集到的微球放入 真空冷凍干燥器干燥4～10h，得到多肽藥物緩釋微球制劑，置于-20℃保存。

關鍵影響參數：

油水比

表面活性劑類型

表面活性劑濃度

微球分子量大小

不同設備及轉速影響

此法具有包封率高、操作方法簡便、重現性好、無需特殊設備等優點，但易受所包載藥物的理化性質等因素的影響。根據乳劑類型不同通常又可將其分為單乳法（O/W、W/O）和復乳法（W/O/W、O/W/O）兩大類，單乳法常用來包載水不溶性藥物，而復乳法則用來包載水溶性且性質不太穩定的藥物。

多肽藥物緩釋微球制劑及其制備方法    單乳法（O/W、W/O）和復乳法（W/O/W、O/W/O）兩大類，單乳法常用來包載水不溶性藥物，而復乳法則用來包載水溶性且性質不太穩定的藥物