PLA植入微球顆粒大小在線乳化如何控制

微球藥物是指藥物溶解或分散在成球材料中，形成的骨架型微小球形或類球形微粒，其粒徑范圍一般在1-250um，可以供口服、注射、滴鼻或皮下埋植使用。

與普通劑型相比，微球包裹藥物后具有掩味、提高藥物的穩定性、減少藥物對胃腸道的刺激、液體藥物固體化便于應用與貯存、緩控釋和靶向給藥等優點。借助特定高分子材料的生物降解性和降解時間的可控性，微球給藥可以實現超長時間的緩控釋作用，并使藥物濃集于靶區，可以實現提高藥物療效、降低其不良反應和延緩給藥周期，提高用藥順應性。

按制備微球所采用的材料不同，可以分為合成高分子材料、天然高分子材料和無機材料3大類1。

1、合成高分子材料

常用的合成材料，主要為已被美國FDA批準的可安全藥用的聚酯類材料，包括聚乳酸（polylacticacid,PLA）、聚乙醇酸（Polyglycolic acid,PGA）、聚乳酸羥基乙酸共聚物（poly lactic-co-gly-colic acid,PLGA）和聚己內酯（Polycaprolactone,PCL）等。其中，PLA和PLGA以其良好的生物相容性和生物可降解性被廣泛應用在緩控釋注射給藥系統。

（1）聚乳酸

PLA是以速生資源玉米為主要原料，經發酵制得乳酸，再經乳酸縮合得到的直鏈脂肪族聚酯，是第一批通過美國食品藥品監督管理局認證，被正式作為藥用輔料收錄進美國藥典的可生物降解材料。PLA因具有良好的生物相容性、可生物降解性，已成為醫用材料領域中最受重視的材料之一，被廣泛應用于手術縫合線、骨固定器、藥物緩控釋系統以及組織工程支架等領域²。自從1996年，研發的適用于前列腺癌和子宮內膜異位癥的亮丙瑞林PLA微球被FDA批準后，陸續有不少以PLA為載體的緩釋制劑上市，PLA及其共聚物 PLGA也因此成了制劑研發領域的熱點。

以PLA為載體材料制備微球時最常用的方法是復乳(W/O/W)法。然而，載有親水藥物，尤其是低分子親水藥物的微球仍面臨兩個主要問題：低載藥量和突釋行為。導致這兩大問題的原因有藥物的遷移、微球的多孔結構和藥物在聚合物基質中的不均勻分布等。

PLA多孔微球因其相互連接的內部孔道和高比表面積，且藥物可以通過溶液浸漬法整合到多孔微球上，從而避免了劇烈的制備條件導致藥物的失活，因此非常適宜于蛋白多肽類藥物的載藥。但單獨使用PLA制備多孔微球時，常需加入致孔劑，如四氫呋喃、油酸鈉、普朗尼克等，同時去除致孔劑耗時長，也給大生產帶來不必要的困難。將PLA衍生化采用兩親性聚合物mPEG -PLAA代替疏水性的 PLA，用二氯甲烷作為油相，開發出一種無需加入傳統致孔劑的制備方法，所得微球形狀規則，平均直徑為9.82um，微球內部孔隙的平均直徑為4.1nm3。

  方案一： 原料：油相，固體 A：10g，二氯甲烷 50ml 水相，固體 B：20g，水 2kg 先將固體 A 和二氯甲烷，攪拌溶解；固體 B 和水升溫至 90℃，攪拌溶解，充分溶解后 降溫至 10-15℃。待用。 設備配置：2P,2G,4M,三級乳化機，雙入口 轉速：5000 轉 實驗步驟：⑴先將水相加入到真空罐中，開啟真空罐里攪拌（刮壁），轉速 50 轉左右， 通循環冷卻水，降溫至 10-15℃。⑵溫度降至 10-15℃后，開啟乳化機，進水相，打循 環，從另一入口開始緩慢的加入油相，約 3min 加完。⑶5000 轉，循環 30min。⑷抽 真空，2 小時。⑸過濾，干燥 

方案二： 原料：油相，固體 A：10g，二氯甲烷 50ml 水相，固體 B：5g，水 2kg 先將固體 A 和二氯甲烷，攪拌溶解；固體 B 和水升溫至 90℃，攪拌溶解，充分溶解后 降溫至 10-15℃。待用。 設備配置：2P,2G,4M,三級乳化機，雙入口 轉速：3000 轉 實驗步驟：⑴先將水相加入到真空罐中，開啟真空罐里攪拌（刮壁），轉速 50 轉左右， 通循環冷卻水，降溫至 10-15℃。⑵溫度降至 10-15℃后，開啟乳化機，進水相，打循 環，從另一入口開始緩慢的加入油相，約 3min 加完。⑶3000 轉，循環 15min。⑷抽 真空，2 小時。⑸過濾，干燥 

方案三： 原料：油相，固體 A：10g，二氯甲烷 50ml 水相，固體 B：5g，水 2kg先將固體 A 和二氯甲烷，攪拌溶解；固體 B 和水升溫至 90℃，攪拌溶解，充分溶解后 降溫至 10-15℃。待用。 設備配置：2P,2P,2P,三級乳化機，雙入口 轉速：1500 轉 實驗步驟：⑴先將水相加入到真空罐中，開啟真空罐里攪拌（刮壁），轉速 50 轉左右， 通循環冷卻水，降溫至 10-15℃。⑵溫度降至 10-15℃后，開啟乳化機，進水相，打循 環，從另一入口開始緩慢的加入油相，約 3min 加完。⑶1500 轉，循環 3min。⑷抽真 空，2 小時。⑸過濾，干燥 注意點：1、過程溫度控制在 10-15℃ 2、油相緩慢加入 3、體系內前期有大量泡沫，抽真空時，注意真空度，防止倒吸。 待解決難點：1，定轉子的粗細選擇，怎樣才能處理到適合的粒徑（75 微米最佳） 2，油相的加入方式和時間 3，抽真空時，攪拌的速度

 通過不同的進料速度可以測得不同的顆粒大小