沈興志

珠海歐美克儀器有限公司產品經理，中國顆粒學會青年理事，全國顆粒表征與分檢及篩網標委會顆粒分技術委員會委員，具有超過20年的光學分析儀器的技術工作經驗。主要從事粒度分析儀、Zeta電位分析儀、光譜儀等光學儀器在多種不同領域的應用解決方案研究和開發、技術支持、應用培訓和推廣等方面工作，并參與相關儀器的開發和完善。協助分析儀器需求者開發和優化合適的測試方法，使測試結果更可靠。提供分析儀器在產業鏈中的質控方法的管理和質量信息的傳遞的技術咨詢和服務，使分析儀器能發揮其最佳的性能和社會效益。

綜述

原料藥（API）和輔料的粒度分布是藥物制劑開發與生產中的關鍵物料屬性，顆粒整體尺寸和級配（不同粒徑段含量）的不同會影響材料的可填充性、流動性、混合均勻度、穩定性和成型壓力，對于藥物制劑的生產可行性、工藝要求及產品均一性、穩定性、溶出特性等質量性能都有著顯著的影響。

大量的研究和實踐證明，粒徑分布被認為是實現藥品目標質量指標(QTPP)的關鍵物質屬性。有效的高質量的藥物制劑各組分顆粒粒徑分布的表征測試是關系到藥物開發、生產工藝和工藝的擴大和轉移、產品的穩定性/靶向性及給藥效率等的關鍵。美國食品藥品監督管理局(FDA)頒布的《Guide to Inspection of Oral Solid Dosage forms: Pre/Post Approval Issues for Development and Validation》中曾指出，顆粒的粒度分布是判斷制粒工藝批間一致性的重要物理參數，尤其對于臨床批次和商業生產批次的對比，或是生產工藝變更前后樣品的對比，粒度分布數據是證明工藝的穩健性和產品質量可比性的重要依據。

▲ 某API顯微成像圖

不同粒徑大小顆粒的理化現象

一般來說，較粗的顆粒有助于減少團聚，易于分散并保持穩定，但可能導致疏松性差，難以混合均勻分布的問題；同時較粗的API顆粒溶出速率一般相對較慢，可以用來控制藥物的緩釋性能，但不當的粒徑也可能降低藥物的生物利用率。對于較細的顆粒，單位質量具有更高的表面積，即比表面積高，一般會提高藥劑的加工混合難度，容易發生顆粒團聚、崩解不良的問題；經由合理的生產工藝，分散良好的API細顆粒有利于提高溶出速率，可以加速藥物起效時間，但也可能由瞬間藥劑濃度劇烈變化引起機體的副作用。

因此，對于藥物和輔料的粒徑分布進行合理的設計、生產加工和表征驗證，能綜合提高藥物吸收、穩定性或靶向性的質量，減少副作用和浪費，減少批次間的不一致，有利于疾病治療和國民健康管理水平的不斷提升。

藥物和制劑發展新形勢和2025新藥典表征選項

通過構建不同顆粒原材料的粒徑主體及離群顆粒組分分析的關鍵質控能力，更好地指導藥物的設計、生產、給藥及臨床性能的預期。隨著制藥行業的發展和工藝的進步，除了傳統微米成分為主的藥劑外，以脂質體、脂質納米顆粒、微球、膠束等為代表的各納米藥物也在蓬勃發展，對粒徑表征技術也提出了更高的要求和挑戰。

《中國藥典》通則0982粒度和粒度分布測定法中的第三法，即光散射法中最具代表性的靜態光散射法（亦稱作激光衍射法）的激光粒度儀是在實際藥品中微米亞微米級顆粒質量控制中最常使用的方法之一。為了應對新的變化，2025版《中國藥典》在該條目下更新增了動態光散射法，使用該方法的典型儀器即動態光散射納米粒度儀，一般簡稱納米粒度儀，適用于各種納米藥物和納米組分顆粒材料的粒徑分布表征測試。

▲ 顆粒散射激光形成艾里斑

兩種光散射法測試樣本的適用性

兩種光散射方法儀器最大的不同是其物理原理對應的顆粒粒徑尺度范圍的不同。激光粒度儀獲取的是空間中不同角度顆粒散射光強度信號，適合亞微米至毫米級寬分布樣品的粒徑分布測試；而納米粒度儀獲取的是在時域上散射光強的相關性，從而應用相應的米氏散射理論和流體運動斯托克斯-愛因斯坦方程反演計算對應顆粒樣本的粒徑分布，適用于納米至幾個微米區間的顆粒粒徑。

當樣本跨越交集的亞微米區間的兩側時，通常需要根據質量評價的需要進行測試方法的選擇，或者進行聯合測試。

▲ 典型的納米顆粒和制劑

兩種光散射法測試樣本質控參數及意義

成功的粒徑質量控制相關的測試體系，可以優化工藝流程，提高產品質量一致性/穩定性/藥效等性能，減少上下游銜接風險等。一般需要遵循方法設計、方法開發，方法的驗證，方法生命周期的管理等一系列嚴謹的過程管控，以達到最終方法適用性和耐用性，并使其符合GMP的有效、可控（例如滿足重現性和耐用性）和先進性的要求。總的來說，這些方法過程需遵循《中國藥典》0982通則及ICH Q2指導原則，結合QbD理念制定合理的質量標準和限度。

激光粒度儀的粒度分析結果的表述和意義

▲ 激光粒度儀粒度微分分布圖及特征粒徑D50，D90示意圖

在激光粒度儀的粒度分析結果中，普遍地選取D10、D50、D90這三個特征粒徑參數，其分別代表所測樣本中顆粒從小到大的體積累積達到總體積10%，50%，90%分位處的顆粒粒徑數值，以這些參數分別作為材料中粒徑較小、中間和較大的顆粒的代表性粒徑數值。

通過設定D10、D50、D90的許可范圍作為質控依據，可以使實際生產中的顆粒材料符合相對應的基本質量要求，在工業生產的來料、過程產品和終產品的質控中發揮著積極的作用。對于小于10%占比的離群顆粒可能會影響藥物質量的情形，還需要增加與之相應的區間含量或更接近粒徑分布兩端的特征粒徑參數進行質量評價。

OMEC Topsizer Plus激光粒度儀

測試范圍：0.01-3600μm（濕法）0.1-3600μm（干法）

重復性：優于0.5%（標樣D50偏差）

準確性：優于0.6%（標樣D50偏差）

原料藥和輔料等成份復雜，水和有機介質中溶解度各異，樣品質地脆易碎，易潮濕團聚等都是其常見特征。歐美克Topsizer系列激光粒度儀具有多種干濕法進樣器可選，多種分散測試裝置的性能連續可調并具有泵速、壓力測量反饋和超聲功率補償等功能，保障了測試條件可重現。采用優良進口He-Ne氣體光源，以長焦距傅立葉鏡頭，雙色光源為核心的透鏡后傅里葉光學設計和三維立體探測器布局設計，測量動態范圍大，保障了僅使用單鏡頭儀器測量范圍內的大小顆粒均能很好的被定量測量，且儀器無需標定，數據始終如一。

納米粒度儀的粒度分析結果的表述和意義

▲ NS-90Z Plus納米粒度儀檢測某樣品的結果

由于動態光散射技術的精度限制及納米材料應用的特點，一般并不需要在其測試結果上進行如激光粒度儀那樣細致的特征值描述。雖然現代許多納米粒度儀可以將測試結果通過米氏（Mie）散射理論轉換成類似激光粒度儀的體積分布特征粒徑，但最常使用的還是從測試信號直接分析計算得出的反應整體粒徑細度的Z均值（Z-Average）粒徑和多分散指數（PI或PdI）這兩個參數。

其中，Z-Average是指定散射光強度加權的顆粒樣本的平均流體動力學直徑。流體動力學直徑（DH）定義為與被測顆粒或分子有相同擴散速度的剛性球體直徑。PI（Polydispersity index）多分散指數，是對數據累積分析得出的顆粒尺寸分布寬度的無量綱數值。一般，PI 值范圍為 0 到 1，值越高表示樣本顆粒群體尺寸上的離散性越大，數值越小表示粒度越均一。這些參數均采用動態光散射技術進行計算得來，具體細節請參考《GB/T 29022-2021粒度分析 動態光散射法（DLS）》。

單峰的分布寬度也可以通過以下公式換算為該分布峰對應的分布峰PI值，分布峰寬度/分布峰均值=分布峰離散系數=(分布峰PI)^1/2

OMEC NS-90Z Plus納米粒度及Zeta電位分析儀

●  測量范圍*：0.3nm - 10μm (取決于樣品)

●  重復性誤差：≤ 1% (NIST可追溯膠乳標樣)

●  Zeta 電位范圍：無實際限制

歐美克NS-90Z Plus納米粒度及電位分析儀采用動態光散射技術測量粒子和顆粒的粒度，采用電泳光散射技術測定顆粒Zeta電位和電位分布。其內置進口的雪崩式光電二極管(APD)檢測器、He-Ne氣體激光器光源和高性能相關器等優質硬件，加上精確的內部溫控裝置、密閉光纖光路設計以及先進的軟件算法，共同保障了數據的高重現性、準確性和靈敏度。NS-90Z Plus支持SOP標準化操作，具有兼容CFDA GMP《計算機化系統和確認與驗證》要求的審計追蹤、用戶分級、權限管理及電子簽名功能，同時具有測試數據質量智能反饋和優化建議，方便醫藥用戶使用。