中國粉體網(wǎng)訊 近年來，隨著對中草藥和天然藥物化學(xué)成分的研究日益深化，中藥活性成分的提取分離及其增效研究愈來愈受到科學(xué)家們的重視。但是，很多分離純化獲得的中藥活性成分存在著熔點高、溶解性低、穩(wěn)定性差等缺點，導(dǎo)致口服難以吸收，生物利用度不高等問題，制約其在臨床中的發(fā)展。因此，解決難溶性中藥活性成分溶解度低、穩(wěn)定性差、體內(nèi)利用率低的難題仍是當(dāng)前藥學(xué)研究者面臨的重要挑戰(zhàn)
之一。
藥物共晶
國際上把“共晶”定義為“兩種或者兩種以上不同固態(tài)分子化合物通過超分子作用力組成的具有特定的化學(xué)計量比的單一晶相”。由藥物活性成分（API）與共晶形成物（CCF）所組成的共晶被稱為藥物共晶。當(dāng)CCF也是API時，形成的是藥物‐藥物共晶。藥物共晶的晶格中除了API和CCF，若含有水分子或者有機(jī)溶劑分子時，形成的則是藥物共晶的水合物或者溶劑合物。當(dāng)藥物共晶的晶格中除了中性藥物分子，還存在離子化合物組分時，則稱為藥物的“鹽共晶”或“離子共晶”。
固體藥物現(xiàn)有形式
共晶的制備工藝
根據(jù)制備過程中物料的狀態(tài)，現(xiàn)有共晶的制備方法通常分為固體法和溶液法。固體法主要有研磨法和熔融法等，制備過程中API與CCF均是固體，在共晶合成中不需要或只需要較少的溶劑。溶液法包括溶劑蒸發(fā)結(jié)晶法、反溶劑結(jié)晶法、冷卻結(jié)晶法和混懸結(jié)晶法等。在溶液法中，溶解共晶成分需要消耗大量溶劑。目前如何選擇合適的共晶制備方法仍以經(jīng)驗為主導(dǎo)。
1、研磨法
研磨法制備共晶主要分為干法研磨和濕法研磨兩種。干法研磨指將API和CCF混合，并通過機(jī)械研磨的方法制備共晶。濕法研磨則是在干法研磨的基礎(chǔ)上，額外引入微量的溶劑（如水、乙醇等）以促進(jìn)研磨過程中分子之間發(fā)生相互作用。研磨為表面擴(kuò)散和遷移提供能量，從反應(yīng)物表面除去生成的共晶，從而產(chǎn)生新的表面，以便生成更多的共晶。與干法研磨相比，濕法研磨通過添加少量液體可以增強(qiáng)分子擴(kuò)散，可用于生產(chǎn)具有高產(chǎn)率和高結(jié)晶度的共晶產(chǎn)品。液體可作為加速共晶形成的催化劑，液體的選擇和用量在機(jī)械化學(xué)反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，影響固體產(chǎn)物的形成和晶體的質(zhì)量，因此，濕法研磨適用于快速共晶篩選。
2、熔融法
熔融結(jié)晶法是將藥物成分與配體在合適的溫度下共同熔融并充分混合，然后進(jìn)行降溫，冷卻處理析出共晶。熔融結(jié)晶過程無需使用溶劑，降低了環(huán)境污染的風(fēng)險，是一種綠色制備工藝；在實際操作中應(yīng)評估藥物與配體的熱穩(wěn)定性，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量與安全。熔融結(jié)晶法適合于耐熱，且API與配體熔點接近的體系，制備條件相對苛刻。熱熔擠出法（HME）制備藥物共晶本質(zhì)也是利用熔融法的原理，常用于連續(xù)結(jié)晶。
3、溶液法
溶液法其原理是利用溶劑作為媒介，首先削弱并打破API與CCF原有的晶格能，隨后通過精細(xì)調(diào)控，使兩者在溶劑中重新排列組合，最終形成穩(wěn)定的共晶體。
溶劑蒸發(fā)法尤為常見，共晶組分以適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)計量比完全溶解在合適的溶劑中，隨后通過緩慢蒸發(fā)溶劑，誘導(dǎo)溶質(zhì)分子逐漸析出并自發(fā)組裝成共晶結(jié)構(gòu)。溶劑的選擇在此過程中至關(guān)重要，它不僅決定了反應(yīng)物在溶液中的溶解度，還直接影響共晶的形成效率與品質(zhì)。
懸浮結(jié)晶法也適用于兩組分溶解度接近的共晶制備，相較于蒸發(fā)結(jié)晶法，其優(yōu)勢在于能顯著降低能耗、減少使用溶劑量，并提高產(chǎn)率。然而懸浮結(jié)晶法在獲取高純度共晶方面存在一定挑戰(zhàn)。當(dāng)兩組分溶解度相差較大時常選擇反溶劑結(jié)晶法，通過添加反溶劑進(jìn)行共結(jié)晶，反溶劑可降低API、CCF以及共晶的溶解度，使溶液迅速達(dá)到過飽和狀態(tài)，誘導(dǎo)共晶的析出。溶劑與反溶劑的選擇起關(guān)鍵作用，需保證共晶在反溶劑中溶解度極低，且2種溶劑還須具備良好的互溶性。
冷卻結(jié)晶法是大規(guī)模制備高純度晶體的經(jīng)典方法，其晶體特性（如尺寸分布、純度、形貌）與過飽和度密切相關(guān)，而過飽和度又與質(zhì)量傳遞、熱交換等工藝參數(shù)的調(diào)控緊密關(guān)聯(lián)。因此，在共晶制備過程中，需從固液平衡關(guān)系著手，對這些因素進(jìn)行精準(zhǔn)控制。需注意的是，結(jié)晶操作窗口的確定還需考慮共晶的化學(xué)計量比及其在起始與終止溫度下的熱力學(xué)穩(wěn)定區(qū)域。
4、新型共晶制備技術(shù)
HME裝置主要由輸送系統(tǒng)和模具系統(tǒng)兩部分組成。輸送系統(tǒng)通過螺桿泵將物料輸送到料筒中，進(jìn)行分配與混合；模具系統(tǒng)負(fù)責(zé)將材料加工成所需的形狀。采用HME技術(shù)可改變藥物釋放特性，增加藥物的溶解度和生物利用度。共晶生產(chǎn)過程包括在受控條件下通過料筒進(jìn)料，該料筒配備一個或多個朝向模具的旋轉(zhuǎn)螺桿；在高溫下，螺桿和料筒之間的摩擦有助于促進(jìn)材料的熔化與充分混合，冷卻后形成共晶。HME方法的優(yōu)勢是無需使用溶劑，不僅具有成本效益，還避免了額外的干燥步驟。此外，HME能夠精準(zhǔn)控制整個生產(chǎn)過程，提高共晶純度，并允許在過程中改變關(guān)鍵參數(shù)，如溫度和混合強(qiáng)度等。
熱熔擠出示意圖
超臨界流體（SCF）技術(shù)是一種生產(chǎn)高質(zhì)量共晶的環(huán)保制備方法。當(dāng)氣體（如二氧化碳）被壓縮和加熱到臨界點時，兼具液體和氣體雙重性質(zhì)，可使SCF具備優(yōu)良的溶劑性質(zhì)。可通過同軸噴嘴改善霧化性能，其較高的密度增強(qiáng)了剪切力，有利于生成更小的液滴和降低共晶顆粒的尺寸。此外，通過調(diào)整SCF的壓力和SCF-溶劑混合物的停留時間，可調(diào)控共晶的形態(tài)和尺寸分布，進(jìn)而調(diào)控共晶的溶解性質(zhì)。
噴霧干燥是制藥工業(yè)中廣泛用于獲得固體粉末的技術(shù)，能夠應(yīng)用大規(guī)模生產(chǎn)共晶，在改善產(chǎn)品純度、粒徑、形態(tài)和密度方面具有較大優(yōu)勢。噴霧干燥便于調(diào)節(jié)產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模，可滿足不同的生產(chǎn)需求。在制藥工業(yè)中進(jìn)行材料加工和放大生產(chǎn)時通常優(yōu)先考慮噴霧干燥法。
超聲輔助共晶技術(shù)（USSC）可通過縮短誘導(dǎo)周期以及減小亞穩(wěn)區(qū)來誘導(dǎo)晶體在較低過飽和度下成核。溶液結(jié)晶（包括懸浮轉(zhuǎn)晶）經(jīng)常與超聲技術(shù)結(jié)合使用。從溶液中產(chǎn)生共晶的主要挑戰(zhàn)是需要同時達(dá)到共晶組分的過飽和，特別是當(dāng)其溶解度明顯不同時，即非一致可溶系統(tǒng)。超聲波可縮短誘導(dǎo)時間和亞穩(wěn)區(qū)寬度來改變?nèi)鄨D區(qū)域，但不易建立三元相圖和USSC之間的關(guān)系。與其他技術(shù)相比，USSC在共晶純度方面效果更好。
小結(jié)：
中藥活性成分在臨床上應(yīng)用越來越廣泛，篩選出中藥活性成分后，保證其更好地應(yīng)用于臨床是目前科研工作者研究的一個熱門領(lǐng)域，藥物共晶技術(shù)正好提供了一個很好的解決方向，值得深入研究。藥物共晶不僅可改善中藥活性成分的物理化學(xué)性質(zhì)，還可以作為一種新的聯(lián)合用藥方式，將會進(jìn)一步提高中藥活性成分的應(yīng)用價值。隨著國家把發(fā)展中醫(yī)藥創(chuàng)新推向前所未有的高度，中藥活性成分共晶將會獲得科研人員越來越多的研究。
參考來源：
1、單婭，趙淇等.中藥活性成分共晶研究進(jìn)展
2、袁思雨，劉雪陽等.藥物共晶技術(shù)用于合成抗菌藥與中藥抗菌活性成分研究進(jìn)展
3、吳其國，胡葉青等.中藥活性成分的共晶形成物研究進(jìn)展
4、李澤宇，申歡等.中藥活性成分共晶的開發(fā)與應(yīng)用進(jìn)展
（中國粉體網(wǎng)編輯整理/青黎）
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