近日，深圳華聲強化技術有限公司與天津中醫藥大學李文龍教授合作，在質量源于設計（Quality by Design, QbD）理念的指導下采用聲共振技術開發了一種足夠強大的漢防己甲素納米混懸劑系統，該系統能夠有效改善漢防己甲素的溶解性能，同時具有高穩定性，高載藥能力和一定的規模化適應性。相關成果發表于《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》上，天津中醫藥大學張曉陽同學為論文第一作者，我公司吳偉和天津中醫藥大學李文龍教授為論文共同通訊作者。
論文題錄：Xiaoyang Zhang, Xi Wang, Yao Zhang, Cunhao Li, Wei Wu*, Wenlong Li*. Acoustic resonance technology and quality by design approach facilitate the development of the robust tetrandrine nano-delivery system. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, DOI: 10.1016/j.ejpb.2024.114522.
圖1 漢防己甲素的結構示意圖
粉防己堿(Tetrandrine, Tet)是一種天然的雙芐基異喹啉生物堿（圖1），具有非常廣泛的藥理活性，包括抗癌、抗炎、抗類風濕性關節炎、抗脂肪生成、降壓等。近年來，大量研究成功揭示了Tet的抗癌作用，包括肺癌、膀胱癌、肝癌細胞系、乳腺癌、人類口腔癌、宮頸癌、人腦膠質母細胞瘤等。此外，Tet已獲得美國FDA授予的孤兒藥（又稱罕見病藥）資格認定，適應癥為白血病。2022年美國FDA批準了由美國Escend公司發起的Tet用于治療復發/難治性白血病的臨床試驗申請。2021年美國國立癌癥研究所SEER數據庫報告顯示，美國每年新增白血病患者6萬多人，各類白血病死亡2萬多人。白血病患者五年生存率約29%，難治/復發的白血病患者3年總生存率不超過10%。現有用于治療白血病的藥物例如維奈妥拉、阿糖胞苷、維奈托克等藥物未能滿足臨床需求，Tet被視為最有潛力改變這一現狀的候選藥物之一。
圖2 蜂鳥聲共振技術工作原理示意圖
雖然Tet具有廣泛的治療潛力，但它的低水溶性導致其吸收受限和生物利用度低，這嚴重限制了它的臨床應用。納米化是一種通過增加表面積、減少擴散層厚度和提高飽和溶解度來提高藥物生物利用度的有前途的方法。納米混懸劑是一種由純藥物和少量穩定劑組成的亞微米藥物顆粒分散體。與其他納米尺寸的藥物傳遞系統相比，納米混懸劑具有成分簡單，低毒性，高載藥量和適用于多種給藥途徑的優勢。納米混懸劑可采用自下而上和自上而下兩種方法制備。聲共振技術（圖2）是一種新型自上而下的方法，它具有步驟簡單，粒徑減小能力強，和擴展性強的優勢。首先，在使用聲共振技術制備納米混懸劑過程中，NS儲存在制備容器中，不與儀器直接接觸，研究人員可以通過更換制備容器來制備不同批次的處方。這省去了儀器拆卸、清洗和安裝等步驟，大大減少了批次生產之間的停留間隔時間。第二，基于不同規格的制備平臺（圖3），聲共振技術可以平行制備多組處方，這大大提高了配方開發效率。第三，該技術還具有非常高的研磨效率，通常只需要2h左右既可以制備出具有理想關鍵質量屬性的納米混懸劑。
圖3不同規格制備平臺的示意圖
開發一個強大的Tet-NS系統是一個復雜的多因素過程，需要研究人員合理和明智地選擇工藝和配方變量。一次一個因素（one factor at a time, OFAT）方法通常被用來優化配方和工藝參數，然而該方法昂貴、耗時并且不能有效研究變量之間的交互作用。因此，我們選擇在QbD理念的指導下采用DoE來開發足夠強大的Tet-NS。一方面，DoE能夠以最合理（較少）的實驗次數識別影響最終產品質量的關鍵因素或者優化Tet-NS的處方和工藝，這減少了時間和資源的浪費。另一方面DoE可以評估同一實驗中獨立變量之間的多重相互作用，這有助于對生產過程的透徹理解。在本研究中，Plackett-Burman設計被用來篩選影響Tet-NS的關鍵因素，Box-Behnken設計被用來研究和優化關鍵因素以獲得最佳納米混懸劑。
本研究首次描述了在QbD理念的指導下使用聲共振技術和冷凍干燥技術開發足夠強大的漢防己甲素納米混懸劑系統。該系統能夠有效改善Tet的溶解性能，同時具有高穩定性，高載藥能力和規模化適應性。首先，以高通量方式全面探索了漢防己甲素納米混懸劑的最優處方空間。第二，Plackett-Burman設計被用來篩選影響Tet-NS處方的關鍵因素，Box-behnken設計被用來研究和優化關鍵因素以獲得最佳納米混懸劑，。第三，最優處方被成功放大一百倍。第四，考察了不同種類和濃度的冷凍保護劑對固化產品再分散性的影響。第五，通過FT-IR, XRD, DSC, SEM對最佳體系和固化產品進行了全面表征，并進行了體外溶出度和飽和溶解度研究。最后，考察了Tet-NS的短期穩定性。
聲共振技術的使用有助于全面探索納米混懸劑的最佳處方空間，并可以大大加速納米混懸劑從開發到工業規模生產的突破。穩健的 Tet 納米給藥系統的成功開發可以提高其口服生物利用度，促進 Tet 的臨床應用。同時，本研究的方法和概念并不局限于Tet，也適用于其他水溶性差的物質。
