中國粉體網訊 粉體是固體物質存在的一種普遍形式，是由一定尺寸顆粒組成的集合體。粉體加工技術一直廣泛應用于自然界，不僅在傳統工業發展中占有重要位置，而且近年來在生物、植物、中藥等領域發展勢頭迅猛，且備受研究者關注。中藥粉體作為固體制劑的中間體或最終應用形式，其吸濕性、潤濕性、孔隙率與松密度等理化性質的優劣很大程度上決定了制劑成型的好壞與臨床用藥的安全，這些特殊的粉體學性質將影響到制劑的生產與臨床應用。因此，粉體常通過物理方法實現對顆粒表面的處理，使其最大程度發揮自身性能，使粉體的綜合性質實現全面提升。
粒子設計技術作為粉體改性技術的重要手段之一，早在20世紀90年代就已嶄露頭角，該技術常被認為是基于粉體理化特性的需要，實現粉體粒子結構與功能設計的新技術，通過微觀設計實現宏觀調控,進而擴大粉體使用范圍的適宜性。
2 粒子設計技術
2.1 粒子設計技術的概述
粒子設計技術是借鑒材料科學領域的發展成果，根據粉體的理化性質，在微觀層面對粉體進行結構設計和功能設計，提高粉體使用性能的一項技術。廣義概念中的粒子設計具體實踐手段包括粉體表面改性與粒子復合。粉體表面改性指用物理、化學方法對粉體粒子進行處理，有目的地改變粉體表面物理化學性質。粒子復合則通過分散或重組構建特殊的粒子結構，如殼核式、框架式等結構而改變粉體的某種性質。有學者將粒子復合等同于狹義概念上的粒子設計，并認為其屬于粉體改性研究范疇，值得討論與商榷。
2.2粒子設計技術的分類
在中藥粉體領域應用中，依據研究對象的不同，粒子設計技術主要分為面向中藥飲片粉末、中藥提取物的2套技術體系，前者主要借鑒超微粉碎技術的發展而形成，后者則更多立足于現代材料科學相關技術而發展，二者均大量吸納了粉體工程學的設計思想、原理及相關技術。
在中藥粉體領域的具體應用中，2套技術體系常單獨或聯合用于全飲片粉末、半干浸膏粉末以及全浸膏粉末的粒子設計實踐，見圖1。粒子設計導入中藥飲片粉末所形成的復合粒子，粒徑多在100μm左右，結構模型為殼核式、框架式及復合式，見圖2。中藥提取物定向重組為復合粒子后粒徑多在10μm以下，結構模型多為殼核式(包覆式)和均一式(混合式)，其中包覆式按照包覆層形態的不同，又分為層包覆和粒子包覆，粒子包覆又分為沉積型和嵌入型2種，見圖3。
圖1粒子設計技術的核心技術手段及其在中藥領域設計對象分類
A．殼核式；B．框架式；C．復合式
圖2 粒子設計導入中藥飲片粉末所形成的復合粒子結構
A．混合式;B．層包覆式；C．粒子包覆式( 沉積型)； D．粒子包覆式(嵌入型)
圖 3 粒子設計導入中藥提取物粉末所形成的復合粒子結構
2.3 粒子設計技術的特點
粒子設計技術的主要特點體現為：①在微米級尺度對處方粒子進行精密分散與定向重組，所得復合粒子為最小釋藥單元包含處方所有藥物，具有“小而全”的特點； ②微米尺度的分散有利于克服普通粉體混合過程中分散不均勻的缺陷，具有“小而勻”的特點，有利于保障制劑的均一性，使其穩定可控； ③微米尺度的定向排列組合，有利于改善制劑的宏觀制劑學缺陷，如有目的地將吸濕性強、口感不佳或易揮發散失的中藥粉體或提取物復合于粒子內部，可顯著克服制劑易吸潮、口感差、揮發性成分易散失等不足； ④微米尺度下的粉體通常具有更大的比表面積，有利于有效成分溶解與擴散，進而提高生物利用度，節約藥材資源。
3 粒子設計技術在中藥粉體領域的應用研究
3.1 粒子設計技術方法
近些年，粒子設計技術常被應用到醫藥領域中，用于解決中藥生產中的一些共性缺陷，如復方制劑因藥材性質差異明顯，粉體學性質不佳導致的流動性差、吸濕性強、有效成分溶出度低、制劑不穩定、易揮發、刺激性氣味等制劑學缺陷。
粒子設計技術根據工藝形式的不同分為結構粒子設計技術和表面粒子設計技術。中藥制劑中用到的結構粒子設計技術包括超微粉碎技術、粒子機械復合等。中藥制劑中用到的表面粒子設計技術有溶膠-凝膠法、異相凝聚法、表面改性技術、溶劑揮發法等。在目前的技術水平之下，最常用于中藥粉體改性的粒子設計技術有：超微粉碎技術、粒子機械復合、表面改性技術、溶劑揮發法。
超微粉碎技術借助機械力作用對粉體粒子進行碰撞、摩擦、剪切等完成細胞的破壁行為，將粉體粒子的粉碎粒度控制在小于75μm的微粉范疇。對于含油、揮發性成分的基礎物料，超微粉碎技術可以在低溫或深冷狀態下實現細胞破碎，確保在其他成分有效溶出的同時實現不穩定生物活性成分的最大保留率。超微粉碎技術實現了中藥粉體的細胞級粉碎，達到了中藥粉體粒子最大程度的微納化，破壁率高達95%。
粒子機械復合以藥材自身理化性質為基準對藥材粒子分類、改性工藝設計，調控藥材的投料順序、投料比例、復合方式及復合時間等，將隨機分散混合的中藥粉體有序排列，降低粉體粒子的不確定性，實現藥材粒子特定結構和功能的設計。粒子機械復合借助機械力的作用完成粒子粒徑的粉碎，實現粒度的分級，其中以大粒徑粒子為母離子作為粒子設計中的內核粒子，以小粒徑粒子為子粒子作為粒子設計中的外殼粒子，通過機械力、分子間作用力、范德華力的不斷作用，殼粒子轉變為高活性狀態的超細粒子，逐漸吸附、嵌入、包裹于核粒子表面。
粉體表面改性技術主要借助表面改性劑的優勢對粉體粒子進行微囊化、微球化、機械復合處理實現對粉體粒子的包覆、嫁接、沉積等，最終完成對粉體粒子的表面修飾、改性及性質優化。近年來，表面改性技術常被應用到中藥制劑的生產制備中，改善處方粉體物料的潤濕性、流動性、吸濕性等特性指標，常用的改性劑有納米粒子、表面活性劑、潤濕劑、黏合劑、分散劑以及高分子材料等。
基于粒子設計技術的作用機理及改性優勢，溶劑揮發法也可根據中藥粉體的理化性質，采用“藥輔合一”的指導思想，將2種或多種藥材粒子進行有序的包裹，從微觀層面對粉體進行結構、功能設計，提高粉體性能，其中結構設計包括粒子形狀、組成、組成比例、粒徑、粒徑分布、表面特征、氣、味等；功能設計包括分散均勻性、防潮性、崩解性、流動性、沉降性、揮發性成分的穩定性、難溶性成分的增溶性等。該技術可實現中藥粉體表面結構和功能目的的有效調控，克服中藥散劑的制劑學共性缺陷，提升中藥散劑的制劑品質。
3.2 改性技術的選擇依據
中藥粉體在選擇改性方式時應先考慮處方中藥材的性質，嚴格遵循藥材配伍規律及性質表現，合理適度的運用新型技術，在技術利用率最大化的同時服從中藥理論的基本宗旨，實現新型技術與傳統制劑的最大融合。
改性方式與改性劑的選擇是實現表面改性的技術關鍵。表面改性技術常涉及到輔料的加入，引起制劑劑量增加，故需考慮輔料的加入對制劑療效、安全性的影響，嚴格遵循中藥制劑變更原則添加適宜輔料。中藥粉體大多是復合粉末體系，粉體粒子性質差異明顯，在進行表面改性前應著重關注藥材本身特性，利用優勢克服缺陷。在選擇改性劑時，應注意改性劑本身的性質，在修飾藥材粉末的同時不可影響藥效發揮、帶來不良反應及用藥安全，合理確定改性劑的用量，避免輔料加入過多增大制劑劑量。故在選擇表面改性技術對粉體改性前需要對原藥材、改性手段、改性劑進行精細分析。
4 結語
粒子設計技術是通過粉體性質干預提升中藥固體制劑質量的有力工具。2020年版《中國藥典》一部收載中藥成方制劑2711種，其中丸劑386種(含藏藥2種)、滴丸12種、散劑70種、片劑324種、顆粒劑226種、膠囊劑307種、丹劑35種、茶劑19種、錠劑2種、條劑2種，固體制劑累計占比51.01%(1383/2711)；藥智網數據庫收載的7978種中成藥中，包括片劑1403種、散劑503種、顆粒劑828種、膠囊劑1444種、丹劑202種、茶劑96種、錠劑12種、條劑2種，固體制劑累計占比56.28%(4490/7978)。
由此可見，基于中藥粉體學性質，發掘其制劑學缺陷，導入粒子設計技術改善制劑質量，提高藥劑臨床用藥順應性與安全性，對于中藥固體制劑品質的提升顯得極為必要。不過需要注意，面向中藥飲片粉末的粒子設計技術體系面臨較大的爭議，該技術體系立足于超微粉碎技術的發展而建立，但超微粉碎技術目前尚未得到國家的全面認可。
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